融期策略配资 胃肠道间质瘤术后盲吃伊马替尼5年复发，基因检测发现KIT基因11/17外显子双突变揪出耐药元凶

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，通常与激酶插入结构域受体（c-KIT）或血小板源性生长因子受体α的激活性突变相关。伊马替尼等靶向治疗药物的问世已显著改善了患者的临床结局，但原发性双突变胃肠道间质瘤仍带来了严峻的治疗挑战。本文报告一例 51 岁男性患者的病例：该患者因左上腹疼痛伴黑便2周就诊，腹部增强电子计算机断层扫描提示小肠盆腔段存在肿块。组织病理学分析显示肿瘤为梭形细胞形态，核分裂象指数较高；免疫组化染色显示CD117、CD34和Dog-1均为阳性，确诊为高危小肠胃肠道间质瘤。确诊当时未行基因检测，患者开始接受伊马替尼治疗。治疗5年后，患者出现临床耐药。一代测序检出c-KIT第11号外显子（V560D）和第17号外显子（N822K）并发突变，提示这一双突变是伊马替尼获得性耐药的原因。本病例凸显了胃肠道间质瘤双突变的临床意义、此类情况下一线治疗的局限性，以及早期基因检测对于制定个体化治疗策略的重要性。

背 景

胃肠道间质瘤（GIST）是一类通常起源于Cajal间质细胞的间叶源性肿瘤，可发生于胃肠道任意部位，最常发病于胃和小肠。GIST的发病机制与激酶插入结构域受体（c-KIT）或血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）基因的激活性突变密切相关，大部分GIST存在c-KIT突变，其中11号外显子是最常见的突变位点。以伊马替尼为代表的靶向治疗药物的问世，极大地改变了GIST的临床诊疗模式。伊马替尼属于选择性酪氨酸激酶抑制剂，可通过竞争性结合c-KIT等受体的ATP结合位点，阻断受体自磷酸化；该抑制作用会下调雷帕霉素靶蛋白、蛋白激酶B（AKT）、丝裂原活化蛋白激酶等关键下游信号传导介质的磷酸化水平，降低增殖相关标志物和抗凋亡蛋白的表达。上述分子层面的改变共同抑制肿瘤细胞的增殖、迁移与存活能力，同时促进肿瘤细胞凋亡、延缓肿瘤进展。

尽管伊马替尼初始治疗有效，但治疗过程中耐药现象较为常见，耐药原因多为c-KIT或PDGFRA基因出现继发性突变。这类继发性改变（尤其是KIT基因17号外显子突变）常作为多外显子双突变的组成部分出现，被认为是治疗耐药的核心机制。这类复杂突变谱既会影响患者的临床结局，也会影响后续治疗策略的选择。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，常被用于治疗伊马替尼耐药的GIST，尤其是存在继发性突变的病例。临床证据表明，舒尼替尼可显著延长伊马替尼难治性GIST患者的无进展生存期（PFS）。

本研究报告了一例携带KIT基因双突变、发生伊马替尼获得性耐药的GIST临床病例。本文明确了耐药背后的分子改变特征，评估了后续治疗的应答情况。此外，本文还讨论了耐药GIST现有的和新兴的治疗策略，重点关注复杂突变谱背景下的治疗方案优化。本研究结果旨在深化对双突变GIST耐药机制的认知，为制定更有效的个体化治疗方案提供参考。

病 例

患者男，51 岁，2016 年 1 月 16 日因左上腹疼痛伴黑便 2 周就诊烟台毓璜顶医院。腹部增强电子计算机断层扫描（CT）提示盆腔存在一处累及小肠的肿块，肿块边缘不规则、强化不均（图1）。结肠镜检查显示回肠及直肠黏膜未见异常。完成必要的诊断评估后，患者接受腹腔镜下小肠肿块切除术。组织病理学检查显示该肿瘤为中度细胞密度的梭形细胞肿瘤，呈束状排列，部分区域可见核周空泡（图2a）。免疫组化分析显示CD34、CD117和Dog-1呈弥漫阳性（图2b-d），Ki-67增殖指数为 10%；平滑肌肌动蛋白（SMA）和结蛋白（Desmin）呈阴性（图2e、2f）。最终病理确诊为高危小肠胃肠道间质瘤，肿瘤大小为 5.1-10.0 cm，可见坏死灶，核分裂象 >10 个/50 高倍视野，切缘阴性。当时未行基因检测，患者开始接受伊马替尼（国药准字H20133200，中国江苏豪森药业）辅助靶向治疗，给药剂量为 400 mg/日。

▲图1 初诊时对原发肿瘤进行影像学检查

▲图2 组织病理学和免疫组织化学染色结果

伊马替尼治疗期间，通过电话对患者进行随访。患者自述在当地医院定期接受影像学监测，未发现复发征象。但 5 年后的 2021 年 8 月 16 日，转诊医疗机构的CT扫描发现盆腔肿块复发，患者被转回接受进一步评估。腹部增强CT显示直肠前方有一处大小为 4.9×2.3 cm的软组织肿块，边界清晰、轻度强化（图3）。活检标本的组织病理学检查显示梭形肿瘤细胞弥漫增生。免疫组化染色显示波形蛋白（vimentin）、CD117、Dog-1、CD34呈阳性，STAT-6、结蛋白（Desmin）、平滑肌肌动蛋白（SMA）、S-100、细胞角蛋白（cytokeratin）呈阴性，Ki-67增殖指数约为 20%。

▲图3 复发肿块的影像学检查

结合组织学与影像学检查结果，确诊为胃肠道间质瘤复发。一代测序检出c-KIT基因11号外显子（V560D）和17号外显子（N822K）存在致病性突变（图4），未检测到PDGFRA外显子突变，上述结果符合伊马替尼获得性耐药的特征。因此患者转为接受舒尼替尼二线治疗，所用药品为国药准字H20213753（中国济南齐鲁药业生产），给药剂量为 50 mg/日，采用“服药 4 周、停药 2 周”的方案给药。

▲图4 突变分析的Sanger测序色谱图

2021 年 12 月 1 日随访时，复查腹部增强CT显示，与此前影像学检查结果相比，直肠前方肿块体积增大，提示尽管接受舒尼替尼治疗，病情仍出现进展（图5）。考虑到病情进展且需要接受更高级别的肿瘤专科诊疗，患者被转诊至一家三级医疗中心继续治疗并制定后续治疗方案，目前尚未收到后续临床随访的更新信息。

▲图5 舒尼替尼治疗后复发肿瘤的影像学检查

讨 论

原发性突变GIST指未接受过伊马替尼或其他受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者体内发生的肿瘤，这类肿瘤通常以单驱动突变为特征，突变大多累及c-KIT基因，其中11号外显子突变最为常见。而双突变在原发性突变患者中相对罕见：Haefliger等人对 68 例GIST患者开展的分子分析显示，仅1例存在原发性c-KIT双突变，另有 1 例在伊马替尼治疗后获得双突变。与之类似，在 135 例微小GIST病例中，共检出 4 例双突变肿瘤，其中 3 例为c-KIT双突变，1 例携带PDGFRA突变。一项纳入 1177 例GIST的更大规模队列研究报告了 9 例双突变肿瘤。与之相反，Yan等人在 1530 例GIST病例中仅检出 8 例双突变，检出频率显著更低，这可能与研究采用Sanger测序的方法有关。此外，部分机构的诊断策略仅对突变频率最高的外显子进行测序，仅当初始检测结果为野生型时才开展额外检测；因此如果常规检测的外显子中已检出突变，可能会遗漏同时存在的第二个突变。

绝大多数GIST携带c-KIT激活性突变，伊马替尼对这类肿瘤疗效优异，尤其是携带c-KIT 11号外显子突变的肿瘤。与之相比，c-KIT 9号外显子突变会诱导构象改变，导致受体组成性激活，从而限制伊马替尼的抑制作用，引发原发耐药。此外，c-KIT 17号外显子编码酪氨酸激酶结构域的活化环，13、14号外显子编码ATP结合口袋，这些区域的突变会直接干扰伊马替尼的结合，还可能将受体稳定在活化构象，进一步降低药物疗效。因此，c-KIT 13、14或17号外显子突变通常与伊马替尼治疗应答不佳相关。尽管初始治疗应答良好，但约 40%-50% 的GIST患者会在接受伊马替尼治疗 12-24 个月内出现耐药，主要原因是c-KIT或PDGFRA出现继发性突变。双突变可能通过增强受体激酶活性或改变其结构构象加剧耐药，进一步削弱靶向治疗的疗效。Conca等人曾报告一例携带KIT 11号外显子双突变（W557G和Y578C）的GIST病例，分子建模显示该双突变蛋白与ATP、伊马替尼的结合亲和力与已知的激活性突变D559相近，提示其仍保留对伊马替尼的敏感性。尽管Y578C变异位点靠近耐药相关位点L576P，但它似乎并未阻碍伊马替尼的结合。该病例挑战了“双突变GIST天生对伊马替尼耐药”的普遍认知，也凸显了将功能实验与结构建模相结合用于指导精准肿瘤诊疗策略的价值。

本病例中的双突变GIST患者最初对伊马替尼应答良好，但在开始治疗 5 年后出现肿瘤复发，提示发生获得性耐药，后续基因分析检出c-KIT 11号外显子（V560D）和17号外显子（N822K）双突变。由于初诊时未行基因检测，目前尚不清楚该双突变是基线时就已存在，还是治疗期间获得的。值得注意的是，11号外显子是c-KIT最常见的突变区域，临床试验显示携带11号外显子突变的肿瘤通常对伊马替尼应答良好，无进展生存期（PFS）更长。此外，11号外显子突变患者治疗期间出现继发性突变的概率更高，尤其是17号外显子的继发性突变。Heinrich等人以V560D为参考，评估了不同c-KIT突变谱对伊马替尼的敏感性，结果显示仅携带V560D突变的肿瘤对伊马替尼高度敏感，IC约为 100 nmol/L；但当11号外显子V560D与17号外显子N822K同时存在构成双突变时，肿瘤会对伊马替尼产生显著耐药，这种耐药被认为源于17号外显子突变诱导的活化环结构改变，可能会破坏激酶的自抑制构象。基于上述研究结果，研究人员推测本例患者最初仅携带11号外显子单突变，后续在伊马替尼治疗期间获得了17号外显子突变，最终导致治疗耐药。

病情进展后，患者转为接受舒尼替尼治疗，但未观察到临床获益，肿瘤持续增大（图5）。这一结果与舒尼替尼的I/II期临床试验结果一致：该试验中携带c-KIT 11号外显子突变的患者临床获益率仅为 34%，中位PFS仅为 5.1 个月；值得注意的是，继发性突变累及活化环（17、18号外显子）的患者预后更差，中位PFS仅为 2.3 个月。体外分析也进一步证实了这些结果：17、18号外显子的继发性突变会同时引发对舒尼替尼和伊马替尼的耐药，IC超过 1000 nmol/L。

对于伊马替尼耐药或不耐受的GIST患者，舒尼替尼是有效的替代治疗选择。临床研究显示，舒尼替尼对携带c-KIT 9号外显子突变以及ATP结合口袋突变的患者疗效尤为突出，其抑制血管内皮生长因子受体活性的抗血管生成作用还能进一步增强治疗效果。但对于携带激酶活化环突变的病例，舒尼替尼的临床效用会显著降低，因此亟需探索替代治疗策略。瑞派替尼作为四线及以上治疗方案，已被证实对难治性GIST具有显著疗效，可大幅延长患者PFS。此外，BPR1J373可同时靶向c-KIT双突变（如11号和17号外显子突变），并抑制PI3K/AKT、MAPK等下游信号通路，还能抑制极光激酶A活性，诱导细胞周期G2/M期阻滞并促进细胞凋亡，从而克服耐药。与之类似，化合物15a可通过结合c-KIT的ATP结合口袋，稳定其失活构象、阻断自磷酸化，从而发挥抗肿瘤作用，对原发性突变（如11号外显子V560G）和继发性突变（如17号外显子N822K、D816V）均有强效抑制作用。综上，上述研究结果凸显了瑞派替尼、舒尼替尼以及BPR1J373、化合物15a等在研药物在耐药GIST治疗中的应用前景，可为临床提供更多元、更丰富的靶向治疗选择。

本研究为单病例报告，研究结果的普适性存在固有局限性。由于初诊时未行基因检测，无法明确检出的c-KIT双突变（V560D和N822K）为原发性突变还是获得性突变，可能存在回顾性偏倚。此外，本研究未开展功能实验以评估上述突变对药物敏感性的分子层面影响；患者接受舒尼替尼二线治疗后缺乏长期随访数据，进一步限制了对治疗疗效和临床结局的全面评估。为深化该领域的认知，未来研究应纳入更大规模的患者队列，更清晰地阐明双突变GIST的临床和分子特征；还需开展整合早期基因分型、纵向监测和功能验证的前瞻性研究，以明确双突变在耐药机制中的作用。

实体瘤全外显子组基因检测（WES）、实体瘤1299基因检测（NGS方法学）均覆盖KIT基因全编码区（CDS），满足临床精准诊疗需求。实体瘤272基因检测PLUS、消化系统肿瘤199基因检测、胃肠道间质瘤115基因检测、消化道肿瘤89基因检测、KIT+PDGFRA基因突变检测（NGS方法学）均覆盖文中KIT基因11号和17号外显子，辅助临床精准诊疗。

参考文献：

Zhu N, Li N, Song L, Pan Y, Zhang H, Wang W, Li J, Yang P, Yu G. Recurrent gastrointestinal stromal tumor with c-KIT double exon mutations: A rare case report. Cytojournal. 2025 Nov 4;22:92. doi: 10.25259/Cytojournal_48_2025. PMID: 41459290; PMCID: PMC12743457.

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